A trajectória histórica não é consensual, pois existem várias imprecisões quanto à sua constituição.

De qualquer forma, de acordo com os documentos existentes, a SCMVFX terá sido fundada por inspiração da Rainha Dona Leonor na segunda metade do Século XVI (anterior a 1564).

Em 1563 D. Sebastião determina assegurar o funcionamento do que na altura se designava por Santa Casa da Misericórdia de Vila Franca de Xira e Hospital do Espírito Santo.

Bem mais tarde, em 1915, por altura da separação entre a Igreja e o Estado, foram estabelecidos os estatutos da Misericórdia, pelos quais passou a designar-se Misericórdia e Hospital Civil de Vila Franca de Xira.

Em 1951, a construção do edifício do hospital permitiu a transferência de todos os serviços hospitalares da Misericórdia, ganhando a designação de hospital distrital.

Posteriormente, em 1976, na sequência do Congresso das Misericórdias Portuguesas, regressa às origens passando a sua nomenclatura a ser a Irmandade da Santa Casa da Misericórdia de Vila Franca de Xira.

Todavia, só a partir de 1981 a sua acção passa a centrar-se no Apoio Social aos Idosos, desenvolvendo os pólos actualmente em funcionamento, bem como os projectos para a construção de dois novos lares nos arredores da cidade de tal modo que é inaugurado o primeiro lar e centro de dia em 1989 e o segundo lar em Janeiro de 2004.

È uma Instituição de cariz religioso, conservando o seu traço inicial.